Nature 复刻版专题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

小儿病应用领域决定性实质性上半年详述为我们展现了在即使如此的 2018 年中都所取得的决定性实质性，在这些文章中都，该应用领域的主要专家描述了他们挑选的本上半年 3-5 项决定性实质性，概述了它们的临床不良影响，以及对当前和将时会研究的不良影响。

该上半年详述在线发表于小儿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响系数 IF：15.661）上，小编将带您驻足小儿病应用领域中间地带实质性的精彩内容。

1-腹水的卫生保健和外科手术

2018 年，腹水复发的外科手术取得了重大实质性，出现了一种原先由助产士主导的叛低肝细胞尿素的管理制度方法，并有证据表明别嘌呤醇和或许比非布司他有着更好的心血管安全性。

决定性实质性：

以助产士为主导的护理可以增加腹水患儿的治果，而且有着变为本效益 1

非布司他在腹水和心血管癌症患儿中都应严肃使用 2

IL-1β药若无康纳单效可以卫生保健腹水复发而不改变肝细胞尿素水平 3

腹水的管理制度建言

编号

破例意见

1

医护部门须要提供医护具体资讯，做到患儿初等教育工作

医护部门使用小儿病学时会肝细胞尿素建言来进行这两项外科手术，进而提供有效的腹水管理制度

解决患儿对癌症的看法，并向他们提供有关腹水的若无理性质、原因、关联、后果和外科手术方案的资讯

2

分析腹水的严重程度和出血

腹水的严重程度可以通过腹水石和的实际上或影像学上的冲蚀来分析

对高血压、糖尿病、慢性肾脏癌症、心血管癌症、厌食症等共病应来进行筛查和适当外科手术

3

设定肝细胞尿素浓度的要能

一般患儿 6u2009mg/dl

腹水石和腹水、冲蚀性腹水患儿 5 mg/dl

4

开始叛尿素外科手术

根据实际上的出血选择叛低尿素外科手术和起始外科手术的浓度

使用别嘌呤醇和作为一线外科手术

非布司他外科手术同时实际上心血管癌症的患儿须要要严肃

前提患儿对或许在开始叛低尿素外科手术期间频繁发生的腹水复发有卫生保健措施，有卫生保健腹水复发的先发制人

5

出现异常肝细胞尿素和滴定尿素外科手术以达到要能

每月出现异常肝细胞尿素，直到达到要能

频繁的随访患儿或许有助于坚决外科手术

前提叛尿素外科手术确实

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内生若无合变为是 RA 潜在的小分子外科手术种系统

长久以来细胞内生若无合变为一直是生若无学的中间地带，但在即使如此的十年中都，我们不断认识到细胞内生若无热量学在调节免疫系统细胞内功能方面的重要性。2018 年的的系统研究已经强调细胞内生若无合变为是类小儿膝哮喘的潜在外科手术靶标。

如何通过新陈生若无合变为来调节水肿的呢？后面我们来看类小儿膝哮喘 (RA) 中都细胞内生若无合变为调节基质和免疫系统细胞内的水肿过程，如下图所示。己糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 膝关节变为纤维细胞内样滑膜细胞内的肆虐性。通过琥珀酸肽 GPR91 转换成的琥珀酸诱导自体细胞内的血管生变为，通过低氧诱导系数 1α(HIF1α) 调节血管自体生长系数 (VEGF) 生变为。多核吞噬细胞内中都灭活糖原抑制丝氨酸 3β(GSK3β) 所致NADH和氧化磷酸化减低，活性氧生变为减低，线粒体膜电位减低，线粒体具体膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性实质性：

变为纤维细胞内样滑膜细胞内超NADH，隐含大量己糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其肆虐表改进型；阻断 HK2 是一种原先外科手术策略 1

通过琥珀酸肽 GPR91 消化的琥珀酸诱导自体细胞内的血管生变为表改进型，通过低氧诱导系数 1α依赖性血管自体生长系数分泌，所致迁移、肆虐和血管萌发减低 2

在类小儿性膝哮喘和冠状动脉癌症中都，糖原抑制丝氨酸 3β种系统依赖性依赖于溶酶体到线粒体转运钙，吞噬细胞内的生若无合变为活动减低 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发的系统中都微生若无三组的减缓作用

近期红斑狼疮（SLE）是多器官胃溃疡癌症的凸显，它是由宿主防御种系统的过度诱导和对最基本的生命三组变为部分的免疫系统识别系统引来。在 2018 年，胃免疫系统和候选病原的心理因素扩张变为为 SLE 复发的系统中都最中间地带的决定性实质性。

决定性实质性：

在狼疮易感小鼠和近期红斑狼疮 (SLE) 患儿亚群人中都，病原从腹腔转移到肝脏，或许驱动酪氮酸具体基因的隐含和自身效体的产生 1

对细胞核 Ro60 的原始微生若无共栖就是指若无来进行免疫系统开启，可使易感群人体产生生理胃溃疡和癌症具体的胃溃疡 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿胃菌群人多元性受限；来得之下，这两三组患儿的消化道菌群人三组变为有很大差异 3

后面是或许引来 SLE 复发的致病生若无的系统示意图：在健康人群人中都，胃两处完好，由多种哺乳动若无三组变为的胃菌群人处于动态最大限度状态。发生明显的近期红斑狼疮 (SLE) 或许与胃菌群人多元性受限和胃两处受损有关，从而所致许多不同的菌群人具体的免疫系统心理因素。微生若无转移到引流淋巴结和肝脏可所致芳基烃肽 (AhR) 系统的触发、I 改进型酪氮酸 (IFN) 具体基因的隐含减低以及自身效体的产生。早期胃定植形变为 B 细胞内奎，并且有助于微生若无群人哺乳动若无的最大限度和对涉及胃溃疡复发机理的人类自身效原的微生若无直向就是指若无的敏感性。暴露于微生若无直系就是指若无可以导致自身效体（例如核糖核细胞 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 药若无来简化外科手术

Wnt 接收器作用于种系统是目前用于心血管癌症的合变为生若无合变为疗法的要能。2018 年的研究揭示了更多关于小分子控制 Wnt 具体接收器作用于的资讯，包括天然 Wnt 减缓的系统和原先合变为生若无合变为接收器通路，可以用来克服当前外科手术产生的挑战。

决定性实质性：

小分子 Wnt 药若无在骨中都的回落，这或许是效硬化细胞疗法的合变为生若无合变为减缓作用的该平台期原因，也或许是效 Dickkopf 具体细胞 1 疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 接收器通路或许是一种原先低密度脂细胞肽具体细胞 5 (LRP5) 单一的合变为生若无合变为种系统 3

现在认为鞘氮醇和-1-胺类是偶联系数，现在或许是效转换成外科手术的靶标 4

针对开端 Wnt 接收器作用于的疗法产生的挑战有很多：针对低密度脂细胞肽具体细胞 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 发挥减缓作用 (Wnt/LRP5 发挥减缓作用) 的效硬化剂外科手术的初始浓度虽然是合变为生若无合变为的，但时会导致天然 Wnt 药若无的回落，并在后续不尽相同浓度的外科手术中都被放大。随着时间的推移，这种回落减缓了外科手术的合变为生若无合变为减缓作用，所致「外科手术该平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 发挥减缓作用和鞘氮醇和-1-胺类接收器种系统在内的合变为（或半合变为）接收器种系统。这些种系统有否受到天然 Wnt 药若无回落的限制尚不明确。攻克 Wnt 药若无回落的其他方法是阻断多种药若无或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 药若无黄金时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）药若无（jakinibs）通过大量细胞内系数小分子下游接收器作用于，可有效外科手术胃溃疡性癌症和小儿性癌症。现在已经研发出原先 JAK 药若无，可以抑制减缓群人体 JAK 细胞内种系统，拥有更窄细胞内系数谱，但这些药若无与现有药若无来得如何？

决定性实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制药若无，在银屑病膝哮喘的外科手术中都显著，且没有意想不到的安全性问题 1

非甾体类非甾体无效的强直性脊柱炎患儿采行 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验验证抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的有效性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇